PD1&CTLA4 Dual Effector Reporter Cell

      免疫检查点抑制剂（抗 CTLA4、抗 PD1、抗 PDL1、抗 PD1/PDL1 与抗 CTLA4 联合治 疗）治疗癌症患者是近年来肿瘤学领域的重大突破，是一种新型的癌症免疫治疗手段。

      Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)，一种在激活的 T 细胞上表达的受体，与其配 体 PD-L1 和 PD-L2 结合，负向调节免疫反应。 PD-1 配体存在于大多数癌症中，PD-1-PD- L1/2 相互作用会抑制 T 细胞活性，并使癌细胞逃避免疫监视。 PD1 与 PDL1 结合可以减弱 T 细胞介导的免疫监视，导致免疫反应缺失，甚至导致 T 细胞凋亡。PD1-PDL1 抑制剂可 解除抗肿瘤 T 细胞的免疫抑制，从而导致 T 细胞增殖并渗透到肿瘤微环境中并诱导抗肿瘤 反应。PD1-PDL1 信号转导通路是肿瘤免疫抑制的重要组成部分，可以抑制 T 淋巴细胞的 兴奋，增强肿瘤细胞的免疫耐受，从而实现肿瘤免疫逃逸。

      CTLA4 是一种 T 细胞共受体，也被称为 CD152。与 CD28 相比，CTLA4 与 B7 家族分 子（包括 CD80 和 CD86）在抗原呈递细胞（APCs）上具有更强的结合亲和力。尽管 CTLA4 与 B7 共刺激受体结合，但它在 T 细胞的活化中起负作用。在 T 细胞受体（TCR） 识别 APC 的主要组织相容性复合体（MHC）呈递的抗原后，T 细胞的 CD28 与 APC 的 B7 结合，通过阻断 T 淋巴细胞反应、减少 T 淋巴细胞增殖、抑制 Treg 淋巴细胞活性、减少细 胞因子分泌，导致 T 细胞活化从而抑制免疫反应。

      联合阻断 CTLA4 和 PD1 信号通路可延长 B16 黑色素瘤模型和 K7M2 转移性骨肉瘤模 型的动物存活时间，而单独使用抗体阻断 CTLA-4 或 PD-1，效果有限。而在临床上，PD- 1/L1 与 CTLA4 的抗体组合疗法也已被广泛研究及应用，Nivolimab+Ipilimumab 的联合方案 率先获美国 FDA 批准治疗黑色素瘤，成为全球首个上市的联合方案，此后又有多个适应症 获批（肾癌、肝癌及结直肠癌等）。

      PD1&CTLA4 Dual Effector Reporter Cell 报 告 基 因 药 靶 模 型 很 好 的 模 拟 了 体 内 PD1&CTLA4 的信号转导过程，原理见下图所示。
 

Figure 1. PD1&CTLA4 Dual Effector Reporter Cell 细胞模型原理图

Figure 2. Recombinant PD1&CTLA4 Dual Effector Reporter Cell PD1&CTLA4.

Figure 3. Dose Response of Blocking Antibodies in PD1/CTLA4 Dual Effector Reporter Cell (C16) With PDL1 CD80&CD86 aAPC Cell(C14).