IL9细胞筛选模型

IL-9是通过其IL-9受体复合物传递信号的，该复合物包括IL-9Rα链和常见的γ链（γc），在B细胞和T细胞、上皮细胞和肥大细胞上表达。总的来说，IL-9是一种多效性胞因子，可做为多种细胞免疫反应的正向或负向调节因子。早前的研究表明，IL-9在多种生理病理过程中发挥着重要作用，包括过敏性炎症过程、对寄生虫的免疫和自身免疫性疾病等，IL-9主要是通过促进B细胞产生IgE、上皮细胞产生趋化因子和粘液分泌以及肥大细胞增殖，在过敏性疾病中发挥作用的，因此，IL-9及其受体相关信号通路最初被做为免疫类疾病药物开发的靶点。抗IL-9单克隆抗体Enokizumab（MEDI528）是第一个被开发用于治疗重度哮喘的相关信号通路药物，作为一种IL-9拮抗剂，MEDI-528可以抑制抗原暴露小鼠的一系列哮喘致病特征,尽管后续的临床实验并未取得成功，但进一步的研究揭示了如果对不同哮喘类型的患者分组，则某些亚组可能受益于抗IL-9治疗。

除了与免疫类疾病密相关，IL-9信号通路近年来也被发现与肿瘤免疫密切相关，可以通过多种途径调节肿瘤免疫发挥抗肿瘤的功能。首先，IL-9可以对多种实体瘤细胞直接产生抗肿瘤效应。Fang等人的研究首次报导了IL-9在人黑色素瘤细胞系中的直接抗黑色素瘤潜力，在几种黑色素瘤细胞系中，IL-9在体外强烈抑制HTB-72和SK-Mel-5黑色素瘤的生长并诱导HTB-72细胞凋亡，这种生长抑制及凋亡与抗增殖分子p21和促凋亡分子TNF相关的凋亡诱导配体（TRAIL）的上调有关；而Miao等人的研究则发现，特异性Th9细胞可能诱导癌症鳞状细胞（SqC）的凋亡，因为SqC细胞表达IL-9R。这些研究表明，除了增强抗肿瘤免疫的作用外，IL-9还可以直接诱导IL-9R+肿瘤细胞的凋亡。其次,IL-9可以通过诱导先天免疫反应发挥抗肿瘤作用，研究表明，肥大细胞进入实体瘤部位与改善癌症预后有关，而除了做为一种T细胞因子外，IL-9还被认为是一种肥大细胞生长因子，可以促进肥大细胞的活化和功能。Purwar等人发现，用重组IL-9处理不能抑制肥大细胞缺陷小鼠的肿瘤生长，这表明肥大细胞的存在对于重组IL-9发挥抗肿瘤活性至关重要，而Abdul-Wahid等人进一步发现，Th9细胞分泌的IL-9阻断了癌症细胞的迁移，并伴随肥大细胞的激活，而抑制肥大细胞脱颗粒可以消除疫苗诱导的IL-9产生介导的抗肿瘤作用。综上所述，IL-9可以通过靶向肥大细胞的激活和功能发挥抗肿瘤作用，肥大细胞获得直接的细胞毒活性，并诱导免疫细胞募集和激活对抗肿瘤细胞。另外，除了诱导先天免疫反应以外，IL-9也可以诱导适应性的抗肿瘤免疫反应，研究发现IL-9发挥的抗肿瘤作用，与肿瘤组织中肿瘤反应性白细胞亚群（包括CD4+T细胞和CD8+T细胞）的浸润显著增加相一致，而在IL-9缺陷小鼠中，CD8+T细胞的活化被抑制，同时白细胞的浸润减少，这表明Th9/IL-9也可以产生适应性免疫反应，发挥抗肿瘤作用。